欧盟 | 基于风险防止药品生产中交叉污染以及"共用设施中不同药品生产风险识别所用基于健康的暴露限设定指南"的实施问题

cnvax 2017-03-18 • 0人收藏 • 147人看过

基于风险防止药品生产中交叉污染以及

“共用设施中不同药品生产风险识别所用基于健康的暴露限设定指南”

实施问题


(EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)

Draft agreed by SWP, vSWP and GMP/GDP Inspectors WG

September 2016

SWP,vSWP和GMP/GDP检查员WG通过草案

2016年9月

Adopted by CVMP for release for consultation

8 November 2016

CVMP通过并发布征求公众意见

2016年11月8日

Adopted by CHMP for release for consultation

15 December 2016

CHMP通过并发布征求公众意见

2016年12月15日

Start of public consultation

January 2017

开始征求公众意见

2017年1月

End of consultation (deadline for comments)

30 April 2017

征求意见截止

2017年3月30日

 

Comments should be provided using this template. The completed comments form should be sent to adm-gmdp@ema.europa.eu

意见应使用上述链接的模板填写并提交至上述邮箱。

 

Q1. Do companies have to establish Health Based Exposure Limits (HBELs) for all products?

公司是否必须为所有产品建立基于健康的暴露限(HBEL)?


A: 是的,所有产品都应建立HBEL。高有害产品的HBEL应按EMA指南(EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)或等同的要求制订。参见问答2中应作为高有害产品考虑的产品/活性物,不在高有害类别的产品可以按问答4的内容处理。


Q2. What products/active substances are considered to be highly hazardous?

什么样的药品/活性物质应作为高有害物质考虑?


A: 高有害物质是指低剂量即可能导致严重不良反应,因而需要进行全面毒性评估以制订安全的HBEL的物质。


高有害物质应根据其内在毒性和药学特性进行识别,并分为以下几类(此清单并不是穷尽清单,如果有证据显示该产品可能因其它机制由低剂量即导致不良反应,则也应作为高有害物质考虑)。


如果药品/活性物质应作为高有害物质,则生产商应根据以下指南进行安全评估。显示一种药品或活性物质属于以下某个类别的证据应能证明一种药品作为高有害物质来考虑。如果有疑问,则生产商应将该物质作为潜在高有害物质考虑,并全面应用EMA指南(EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)来建立安全HBEL。


1. Genotoxic (specifically mutagenic) compounds that are known to be, or highly likely to be, carcinogenic to humans. Compounds of this group are easily identifiable, since genotoxicity would be related to the pharmacology, e.g. as DNA alkylating cytostatics, and their use is usually restricted to oncology indications with respective warning statements in the Summary of Product Characteristics.

基因毒性(尤其是基因诱变)化合物一般是,或者非常可能是,对人类致癌的。此类化合物一般易于识别,因为基因毒性一般与药学相关,例如,是DNA烷基化细胞抑制剂,它们的使用一般局限于肿瘤症状,在产品特性摘要上有相关的警示声明。


2. Compounds that can produce reproductive and/or developmental effects at low dosages, for example where evidence exists of such effects being caused by a clinical dose of <10 mg/day (veterinary dose equivalent 0.2 mg/kg/day) or dosages in animal studies of ≤1 mg/kg/day.

低剂量即可以产生生殖反应和/或发育反应的化合物,例如,有证据证明此类反应是由临床剂量<10mg/天(兽药剂量等于0.2mg/kg/天)或兽用研究≤1 mg/kg/天剂量引发。


3. Compounds that can produce serious target organ toxicity or other significant adverse effects at low doses, for example where evidence exists of such effects being caused by a clinical dose of <10 mg/day (veterinary dose equivalent 0.2 mg/kg/day) or dosages in animal studies of ≤1 mg/kg/day.

低剂量即可能会导致目标器官严重毒性,或其它重大不良反应的化合物,例如,有证据证明此类反应是由临床剂量<10mg/天(兽药剂量等于0.2mg/kg/天)或兽用研究≤1 mg/kg/天剂量引发。


4. Compounds with a high pharmacological potency i.e. recommended daily dose of <1 mg (veterinary dose equivalent 0.02 mg/kg).

具有高药效的化合物,即,建议日剂量<1 mg (兽药剂量等于0.02 mg/kg)。


5. Compounds with a high sensitising potential.

具有高致敏可能性的化合物。


Q3. Could Occupational Exposure Limits (OELs) or Occupational Exposure Bands (OEBs) be used to support assessment of products to determine whether they may be highly hazardous?

职业暴露限(OEL)或职业暴露等级(OEB)是否可以用来支持对产品的评估以确定其是否可能是高有害物质?


A: 可以。通过以下公式可以简单地将OEL或OEB外推(范围的低端)至允许日暴露限(PDE):PDE (μg/天) = OEL (μg/立方米) x 10 立方米(在8小时内工人吸入的体积)。由于目标人群(工人VS患者)和暴露途径等有差异,可能需要加入其它调整系数。如果计算所得PDE值为10 μg/天或更低,则应考虑作为高有害物质。


Q4. Can calculation of HBELs be based on clinical data only (e.g. to establish the HBEL on 1/1000th of the minimum therapeutic dose)?

HBEL的计算是否应仅基于临床数据(例如,根据1/1000最低治疗剂量计算HBEL)?


A: 许多现有的商业化药品和新药品有完善的临床安全概况,那些不属性高有害类别的产品(参见问答2)有着较好的治疗表现(也称为治疗窗口或安全窗口)。这表示非预期或不良健康反应(这可能在动物研究中高剂量时被识别为毒性反应)---如果不是在所有水平,那么在给药水平下,高于治疗剂量范围和药学活性范围的级别将是最敏感/关键的反应。在此情形下,治疗剂量信息可以用作“出发点”来计算HBEL(例如,PDE)。在此情形下,基于1/1000最小治疗剂量方法的HBEL将被认为是足够保守,可以被用于风险评估和清洁验证。


Q5. Is the use of LD50 to determine health based limits acceptable?

是否可以使用LD50来计算基于健康的限度?


A: No, LD50 is not an adequate point of departure to determine an HBEL.

不可以,LD50用于计算HBEL是不充分的。


Q6. How can limits for cleaning purposes be established?

如何建立清洁限度?


A: 尽管EMA指南(EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012)可以用来论证清洁限度(如介绍部分第3段),它的目的并不是用来设定清洁限度达到HBEL计算水平(使用指南方法学)。清洁限度应还是根据基于风险评估来计算,增加安全空间来帮助计算清洁工艺和分析变化中的不确定性。行业中所用的传统清洁限度,如1/1000最小治疗剂量或10ppm前产品在后产品中残留,可以满足非高有害物质要求。


对于被分类为高有害物质的产品,如果进行彻底的风险评估可以论证在共享设施中进行生产,则清洁限度应包括HBEL以外的安全参数,不应高于传统清洁限度方法所定限度。


Q7. Can Ectoparasiticides be manufactured or primary packed in common equipment with other categories of medicinal products for human or veterinary use?

杀外寄生虫药是否可以在通用设备中与其它类别人药或兽药一起生产或内包装?


A: 如果HBEL数据不能支持在共用设施中生产,则杀外寄生虫药应在专用设施中生产。


Q8. What needs to be taken into account when manufacturing Veterinary Medicinal Products for different species in the same facility?

如果在相同设施中生产不同类别的兽药,要考虑什么?


A: 设定基于健康的暴露限指南要求残留限度一般应使用人类PDE计算。但是,如果对于某种特定的物种(例如莫能菌素对于马)具有已知敏感度,引起特定担忧,则在使用HBEL方法时应考虑特定动物毒性知识。对于非高有害产品,可以应用问答6中所回复的方法。


Q9. How can inspectors determine the competency of the Toxicology expert developing the health-based exposure limit?

检查员如何确定毒性专家建立的HBEL是否符合要求?


A: 检查员应通过查看公司对其专家在其专业领域经验和资质所做的论述来评断公司所做的评估。


Q10. How can the HBEL model be applied to early phase Investigational Medicinal Products (IMPs) where limited data is available?

如果只能获得有限数据,HBEL模式如何应用于研发药品(IMP)的早期阶段?


A: 基于健康的暴露限应根据所有能够获取的数据来建立,应定期对IMP进行回顾查看是否有新数据出现。毒性专家也应做出判断,在毒性测试尚未完成之前预判将来是否有可能该物料被证明有关键反应(例如,可能是基于与其它可以获得的类似分子的比较),以及其它可能恰当的调整因子。这样,生产商能假定最差情形,对于所需的组织和技术控制措施做出合理判断。


Q11. Where products for paediatric populations are manufactured in shared facilities with products intended for administration to adults or to animals, do the HBELs need adjustment?

如果在共用设施中生产儿科用药,与成人或兽药共线,是否需要对HBEL进行调整?


A: 在此类设施中,应使用更低的体重值(例如,儿童10kg,新生儿:3.5kg,早产儿:0.5kg)替代成人标准体重值50kg用于计算HBEL,用于所有相关产品的HBEL计算以反映最差情形。


Q12. What role do HBELs play in meeting the requirements of GMP Chapter 5 section 20?

HBEL在符合GMP第5章第20条要求上有什么作用?


A: 只要完成基于健康的评估,确认了HBEL,这些数据就应通过质量风险管理过程应用,以评估是否现行组织和技术控制措施足够充分,或者如果是新设备/设施,则确定需要哪些控制。如果药品/活性物质危害度更高,则内在风险和所需采取的组织和技术控制则要求更高。基于健康的暴露限提供了交叉污染的一个可接受的安全水平,应将其用于论证清洁限度。


Q13. Is it acceptable to simply segregate highly hazardous products in a dedicated area as a means of controlling risk of cross contamination?

只是将高有害产品简单地隔离在一个专用区域,作为控制交叉污染的手段是否可以接受?


A: 生产不能仅是将高有害产品与低风险产品隔离作为处理患者风险的方法。这样可以保护低有害药品不受到污染,但并不能解决高有害产品相互之间的交叉污染可能性。要在同一专用区域内生产不同高有害产品,控制交叉污染的方法论证时要考虑在该专用区域内生产的所有产品的临床应用和毒性概况,其中应包括实施恰当的技术和组织控制措施。


Q14. Is the application of the Threshold of Toxicological Concern (TTC) as applied in the guideline of mutagenic products of 1.5 μg/person/day concept an acceptable default approach to establish an HBEL?

按指南中对诱变药品所用的1.5 μg/人/天概念毒性关注阈值(TTC)运用是否可以默认可用于建立HBEL?


A: 可以,除了高致敏活性物质和药品外。


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